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药物篇

新型口服抗凝药物专栏

  新型口服抗凝药(NOAC)指不像华法林等传统抗凝药那样作用于多个凝血因子,而是仅抑制某一个凝血因子,其中凝血瀑布中最重要的两个靶点分别为Ⅹa和Ⅱa 。目前新型口服抗凝药物特指新研发上市的口服a因子和a直接抑制剂,前者包括阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班等,后者有达比加群。这两类药物都是针对单个有活性的凝血因子,抗凝作用不依赖于抗凝血酶,口服起效快,相对于华法林半衰期较短,具有良好的剂效关系,与食物和药物之间很少相互作用,口服使用无需监测常规凝血指标,可以减少或者尽量避免因用药不当造成的药物疗效下降或者出血不良事件,且剂量个体差异小只需固定剂量服用,对医生及患者均极为方便。
直接凝血酶抑制剂、直接Ⅹa因子抑制剂获到了越来越多的临床研究证据。
研发背景
血栓栓塞性疾病,如:静脉血栓栓塞(VTE),包括:深静脉血栓形成(DVT)、肺栓塞(PE)等严重影响患者的生存率。抗凝药物在预防及治疗这一系列疾病上具有积极意义。过去60年,维生素K拮抗剂VKAs),如华法林作为临床应用最广泛的口服抗凝剂,在预防和治疗血栓栓塞性疾病中发挥了重要作用。传统抗凝药物包括间接凝血酶抑制剂,如针对IIaXa因子的普通肝素和低分子肝素;直接凝血酶抑制剂,如水蛭素、重组水蛭素、阿加曲班和西美加群;维生素K拮抗剂华法林等。然而,传统抗凝药在使用过程中存在很多弊端。传统口服药物以华法林为例,虽然抗栓效果明确,但其代谢易受食物、药物等因素影响,药物起效、失效时间长;治疗窗口窄,需频繁监测患者凝血功能滴定剂量,以最大限度地平衡抗凝效果与出血风险,从而导致患者服药依从性差 。此外,肝素也需要持续监测,有严重的出血、血栓形成、骨质疏松等不良反应,且不能口服。低分子肝素虽然较安全,但不能口服,更没有特效解毒剂,不能用于肾衰病人。
基于血栓栓塞性疾病所造成的巨大社会经济负担以及现有口服抗凝剂的缺陷,过去10年里,研究者致力于开发出更安全、有效、使用更方便的新型口服抗凝药物。
药物分类
根据NOACs的作用靶点,可以将其分为两类:直接Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂
直接Xa因子抑制剂
凝血因子Xa是外源性及内源性凝血途径的交汇点。通过在在磷脂膜表面形成磷脂复合物,即凝血酶复合物,进而激活凝血酶原。直接Xa因子抑制剂即通过与Xa因子的活性位点结合,阻止凝血酶原转变为凝血酶从而发挥抗凝作用,且抗凝作用不依赖内源性抗凝血酶。代表药物包括:阿哌沙班、利伐沙班、依杜沙班。骨科术后一级预防VTEADVANCE试验中,阿哌沙班效果优于依诺肝素,同时二者引起的严重出血发生率无明显差异。